على الأرجح، سبب الاكتئاب هو مزيج من العوامل الوراثية والبيولوجية والبيئية والنفسية.
أمراض الاكتئاب واضطرابات في الدماغ. تقنيات تصوير الدماغ، مثل التصوير بالرنين المغناطيسي (MRI)، أظهرت أن أدمغة الأشخاص الذين يعانون من الاكتئاب تبدو مختلفة عن تلك من الناس دون الاكتئاب. تظهر أجزاء من الدماغ تشارك في المزاج والتفكير والنوم والشهية، والسلوك مختلفة. ولكن هذه الصور لا تكشف لماذا حدث الاكتئاب. كما أنها لا يمكن أن تستخدم لتشخيص الاكتئاب.
بعض أنواع الاكتئاب تميل للتشغيل في الأسر. ومع ذلك، يمكن أن يحدث الاكتئاب في الناس دون الاسرة وتاريخها من الاكتئاب أيضا. العلماء يدرسون جينات معينة قد تجعل بعض الناس أكثر عرضة للاكتئاب. بعض البحوث تشير إلى أن الوراثة لخطر الاكتئاب النتائج من تأثير العديد من الجينات التي تعمل جنبا إلى جنب مع العوامل البيئية أو غيرها. وبالإضافة إلى ذلك، والصدمات النفسية، وفقدان أحد أفراد أسرته، علاقة صعبة، أو أي حالة ضاغطة قد يؤدي الى نوبة اكتئاب. قد تحدث نوبات اكتئاب أخرى مع أو بدون الزناد واضح .